Из чего состоит геном человека
Каждый геном уникален. Именно он определяет, как будет развиваться тело человека, как он будет расти, какая у него будет внешность и как она будет меняться с возрастом.
Разберем, из чего состоит геном и как он «хранится» в клетках.
Хромосомы и ДНК
Почти во всех клетках нашего тела есть ядра. Их можно сравнить с «командным центром», который дает клеткам указания расти, делиться или умирать.
Именно в ядре находятся хромосомы. Это структуры, в которых сосредоточена большая часть генетической информации. Каждая хромосома представляет собой одну плотно «упакованную» длинную нить ДНК.
В каждой нормальной клетке человека 23 пары хромосом, то есть всего их 46.
Исключение составляют «родительские» клетки — сперматозоид и яйцеклетка. В каждой из них находится половинный набор хромосом, то есть 23.
ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота) — это длинная молекула, которую принято называть «двойной спиралью». Она хранит биологическую информацию, которая «записана» в виде генетического кода.
ДНК — это длинная нить, построенная из нуклеотидов. Гены — отрезки этой нити.
Нуклеотиды и гены
Информация в ДНК записана в виде кода, состоящего из четырех азотистых оснований:
- аденин (А),
- гуанин (Г),
- цитозин (Ц),
- тимин (Т).
Основания одной цепи соединяются с основаниями другой цепи парами (аденин с тимином, цитозин с гуанином). Каждое основание присоединяется к молекуле сахара и молекуле фосфата — вся эта конструкция называется нуклеотидом.
Посмотрите еще раз на двойную спираль ДНК: ее горизонтальные «ступени» — это и есть пары оснований, а вертикальные боковые части — сахара и фосфаты.
Теперь, когда мы поняли, как устроена двойная цепочка ДНК, настало время поговорить о генах.
Ген — это основная «единица» наследственной информации, и он представляет собой «кусочек» ДНК, то есть некоторое количество нуклеотидов.
Что «записано» в генах и как их прочитать?
У каждого человека есть две копии большинства генов — по одной от отца и от матери. Большинство генов одинаковы для всех людей, но малая часть (около 1%) немного отличаются от человека к человеку.
Photo by Ricardo Gomez Angel / Unsplash
В части генов в виде кода записаны «рецепты» изготовления белков. Именно белки выполняют основные функции для поддержания жизнедеятельности организма: они отвечают за пищеварение, кровообращение, иммунитет, передачу информации между клетками.
Генетические суперспособности
Чтобы изготовить белки по записанному в генах коду, специальные соединения, ферменты, «читают» и копируют этот код. В результате получаются длинные одноцепочечные молекулы — РНК (рибонуклеиновые кислоты), но это еще не белок.
РНК лишь несут в себе информацию о первичной структуре белка, поэтому их называют матричными (сокращенно — мРНК). Эти молекулы покидают ядро клетки и перемещаются в ее цитоплазму. Там специальные органы — рибосомы — считывают код мРНК и изготавливают по этому «рецепту» белок.
Что такое «мусорная ДНК»
Лишь около 1% ДНК составляют гены, которые кодируют белки.
Однако сейчас известно, что на самом деле она выполняет ряд важных функций. В частности, может «включать» и «выключать» гены, регулируя их активность и, как следствие, выработку белков.
Некоторые участки некодирующей ДНК необходимы для нормального процесса синтеза белков. Кроме того, она служит для защиты хромосом — специальные сегменты некодирующей ДНК (теломеры) «закрывают» концы хромосом и предохраняют от разрушения при делении клетки.
Чем геном отличается от генотипа
И геном, и генотип — это совокупность генов организма. Изначально отличие заключалось в масштабе.
Генотип — это совокупность генов одного человека. От генотипа зависят внешние черты — рост, цвет кожи, глаз, тип волос и так далее. Внешние признаки, закодированные в генотипе, называются фенотипом.
Как гены влияют на качество зубов
Геном — это совокупность всей генетической информации отдельного человека, включая некодирующую и митохондриальную ДНК. Так как отличия между геномами представителей одного и того же вида незначительны, можно также сказать, что
Чем геномика отличается от генетики
Изучением ДНК, нуклеотидов и в целом работы генов занимаются геномика и генетика.
Генетика — это наука, которая изучает гены и их вариации, а также процессы наследования генов и изменчивость признаков человека.
Другими словами, генетики изучают, как определенные черты и свойства организма (в том числе и наследственные заболевания) передаются из поколения в поколение, а также как работа разных генов влияет на организм.
Photo by National Cancer Institute / Unsplash
Геномика — это более новый термин. Геномика исследует геном, то есть всю совокупность генов организма, в том числе их взаимодействие как друг с другом, так и с окружающей средой.
Геномика включает в себя и изучение заболеваний, но не сугубо генетических, а мультифакторных, — таких, которые вызываются комбинацией генетических факторов и факторов окружающей среды, например, болезней сердца, астмы, диабета, рака.
Геномика предлагает новые возможности терапии и лечения некоторых сложных заболеваний, а также новые методы диагностики.
Что показывают генетические тесты
Сегодня исследовать свою ДНК очень просто — для этого нужно всего лишь сдать кровь или слюну на генетическое исследование. Но генетические тесты бывают разные.
- Стандартное диагностическое тестирование — используется для подтверждения или исключения определенного генетического заболевания.
- Тест на наличие наследственных заболеваний — проводят до или во время беременности, чтобы определить риск их появления у ребенка.
- Генетический скрининг новорожденных — стандартная процедура, которая проводится для выявления ряда наследственных заболеваний.
- Прогностическое генетическое тестирование — позволяет оценить предрасположенность к развитию ряда заболеваний (например, рака молочной железы) в более позднем возрасте.
- фармакогенетическое тестирование — показывает, может ли генетика человека влиять на его реакцию на лекарства.
Генная терапия: шанс или фантастика?
Но и это лишь часть возможностей. Так, с помощью генетического теста можно получить более разнообразную информацию.
Генетический тест Атлас позволяет не только узнать о рисках развития ряда заболеваний, но и, например, получить информацию предрасположенности к непереносимости продуктов, вероятности получения спортивных травм. Кроме того, с помощью теста можно узнать о других генетически обусловленных особенностях организма, выяснить, к каким популяциям относились ваши предки и даже найти дальних родственников.
Проект «Геном человека»
Проект«Геном человека» — самый масштабный международный проект по изучению человеческого генома.
Он стартовал в 1990 году и формально был завершен в 2003 году. Фактически цели проекта были выполнены только в 2022 году.
К 2003 году ученые смогли «прочитать» 92% «букв» в ДНК. Тогда пробелы не считались важными. Оставшиеся 151 миллион пар оснований (примерно 8% генома) относились к «мусорной» ДНК.
Однако за прошедшие годы ученые, используя новейшие технологии, смогли прочитать геном до конца. Оказалось, что остававшиеся непрочитанными 8% генома несут в себе важную информацию, благодаря которой исследователи смогут по-новому интерпретировать полученные ранее данные.
Fsd 9 ex 1 ген что такое
Мутации и дупликации генов DAX1, SOX9. Несоответствие пола генотипу XY и кампомелическая дисплазия
DAX1 — Х-сцепленный ген, экспрессирующийся развивающимся эмбрионом. Специфические органы его экспрессии — гипоталамус, гипофиз, надпочечники и гонады. Нарушения экспрессии DAX1 проявляются в несоответствии пола и врожденной гипоплазии надпочечников. DAX1 — ядерный рецепторный белок, получивший свое название от англоязычных аббревиатур, обозначающих:
• D (dosage-sensitive sex reversal) — дозозависимое несоответствие пола;
• A (adrenal hypoplasia congenita) — врожденная гипоплазия надпочечников;
• X — критический регион Х-хромосомы;
• 1 — ген 1.
По-видимому, DAX1 принадлежит к группе генов-антагонистов развития по мужскому типу. Мутации или делеции гена DAX1 вызывают врожденную гипоплазию надпочечников. Дупликации этого гена приводят к развитию несоответствия пола у фенотипических женщин с генотипом XY. Мутации гена DAX1 ответственны за возникновение врожденной гипоплазии надпочечников с надпочечниковой недостаточностью; патология развития гипофиза приводит к гипогонадотропному гипогонадизму.
Несоответствие пола генотипу XY
Дупликация региона DAX1 может приводить к несоответствию пола генотипу XY и блоку развития яичек (дисгенезия гонад). Гонада, не содержащая сперматозоидов или ооцитов, называется полосковидной гонадой. Частичная дисгенезия гонад может развиваться при условии сохранения части функционально активных тканей яичка. Наружные гениталии при этом могут быть бисексуальными. Фенотипические мужчины с несоответствием пола характеризуются отсутствием мюллерова ингибирующего фактора и персистенцией мюллеровых протоков. Этим они отличаются от фено-типических женщин с генотипом XY, нечувствительных к андрогену, у которых отсутствуют остаточные мюллеровы структуры.
У больных с чистой дисгенезией гонад с генотипом XY повышен риск гонадобластомы, встречающейся у них с частотой 10-30%. Большинство случаев чистой дисгенезии гонад обусловлено мутациями гена SRY. Обследование таких пациентов должно включать анализ кариотипа на предмет делеций Х-хромосомы, анализ гена SRY на предмет мутаций и молекулярное или FISH-тестирование на предмет дупликаций гена DAX1. В комплекс лечения следует включить заместительную терапию эстрогенами задержки полового созревания.
Кампомелическая дисплазия и мутации гена SОX9
Ген SOX9 был описан в 1994 г. как регулятор половой дифференцировки по мужскому типу, участвующий также в процессах развития скелета. Ген SOX9 расположен на длинном плече хромосомы 17 и в некоторой степени гомологичен гену SRY, отсюда его название — SOX, т.е. «бокс, связанный с полом».
Он выступает в качестве фактора транскрипции и экспрессируется у человека в яичке, почках, хондроцитах, печени и головном мозге. SOX9 играет важнейшую роль в дозозависимой половой дифференцировке по мужскому типу, что было показано при гаплонедостаточности SOX9, приводящей либо к несоответствию пола, либо к амбивалентной половой дифференцировке. Повышение дозы SOX9 за счет дупликации вызывает аутосомное несоответствие пола у лиц с генотипом XX. Кроме того, SOX9 участвует в активации мюллерова ингибирующего фактора, а также играет роль в развитии костной и хрящевой ткани, вероятно, являясь регулятором экспрессии COL2A1, как показано на больных с аномалиями скелета при кампомелической дисплазии.
Кампомелическая дисплазия — спорадическое заболевание, характеризующееся низким ростом, короткими конечностями, изогнутыми нижними конечностями, нарушениями строения лица, расщеплением нёба и зачастую врожденными пороками сердца. Нередки летальные исходы, связанные с мутациями гена SOX9. Считают, что заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, при этом для него высока частота мутаций de novo за счет высокой летальности. Как и для многих других синдромов с предполагаемым гонадным мозаицизмом, риск повторного возникновения заболевания для пары составляет около 3%.
Фенилкетонурия
Фенилкетонурия (ФКУ) – распространенная в Европе и России врожденная ферментопатия, связанная с дефектом обмена фенилаланина (ФА). При дефекте фенилаланилгидроксилазы (ФАГ), расщепляющей ФА, активируются побочные пути его обмена, в результате чего образуются токсичные метаболиты. Их накопление приводит к поражению ЦНС и задержке умственного развития. Фенилкетонурия является одним из немногих наследственных заболеваний, клинические проявления которого можно свести к минимуму модификацией факторов среды. Соблюдение строгой безбелковой диеты с раннего возраста позволяет предотвратить развитие умственной отсталости у детей с диагнозом «ФКУ». Введение неонатального биохимического скрининга позволило выявлять больных детей в роддомах в течение первой недели с момента рождения и перенаправлять их для наблюдения у врачей-генетиков.
Гиперфенилаланинемия (ГФА) — группа нозологий, основным общим симптомом которых является повышение уровня ФА в крови (>2мг/дл) и при отсутствии специфического лечения задержка умственного и психомоторного развития. Основной причиной гиперфенилаланинемий является дефект гена PAH, кодирующего фермент ФАГ. Патология наследуется по аутосомно-рецессивному типу и обеспечивает 98% всех ГФА, ее называют фенилкетонурией или РАН-зависимой ГФА.
Диагностика патогенных вариантов гена РАН является актуальной для пациентов, так как позволяет делать прогнозы относительно клинического течения заболевания, чувствительности к кофакторной терапии, и необходимо для планирования деторождения в отягощенных семьях. В процессе изучения фенилкетонурии были выявлены клинические формы тетрагидробиоптеринзависимой ГФА, которые ранее называли «атипичной ФКУ». Мутации в генах, кодирующих белки синтеза и обмена кофактора ФАГ тетрагидробиоптерина (BH4), приводят к схожей с ФКУ клинике. Такие больные не реагируют на введение диеты, им необходима кофакторная терапия.
Тип наследования ФКУ – аутосомно-рецессивный. Заболевание вызывается мутациями в гене ФАГ (PAH) фенилаланингидроксилазы. Ген локализован на длинном плече хромосомы 12, участке 12q22-q24.1. На сегодняшний день в гене PAH описано свыше 1080 мутаций — www.biopku.org, частота и встречаемость которых характеризуется существенными межпопуляционными различиями.
Больным с мутациями в генах синтеза и обмена BH4 показана заместительная терапия сапроптерином (фармакологический аналог BH4). В течение последних лет было показано, что такое лечение эффективно и для больных с мутациями в гене PAH, при наличии остаточной активности фермента ФАГ. Показано достоверное снижение уровня фенилаланина в крови больных ФКУ, использующих препараты синтетических аналогов кофактора фенилаланингидроксилазы. Малые дозы препарата позволяют существенно расширить диету и улучшить качество жизни больных ФКУ. Причем, чем больше остаточная активность фермента, тем больше эффект от лечения. С другой стороны, при классической ФКУ у больных с двумя тяжелыми мутациями, например, гомозигот по мутации R408W, лечение не эффективно. При остаточной активности ФАГ близкой к нулю, введение кофактора не дает клинически значимого эффекта. Ввиду высокой аллельной частоты мутации R408W и других тяжелых мутаций в России, а также того факта, что ДНК-диагностика является более дешевым и легко осуществимым мероприятием, чем нагрузочные тесты тетрагидробиоптерином, генотипирование с целью выявления пациентов-неответчиков и потенциальных ответчиков является актуальным.
В таблице представлена классификация частых мутаций гена PAH в зависимости от остаточной активности фермента. Красным выделены тяжелые мутации, зеленым – мягкие. При наличии в генотипе двух тяжелых мутаций в гомозиготном или в компаунд-гетерозиготном состоянии, лечение препаратами BH4 не эффективно. При наличии в генотипе хотя бы одной мягкой мутации, показаны нагрузочные тесты препаратами тетрагидробиоптерина.
Чтобы никогда не чувствовать боли, человеку достаточно отключить один ген
Обнаружен ген, отключение которого у мышей приводит к смерти, а у человека — к полной потере болевой чувствительности. Этот ген (SCN9A) находится на второй хромосоме и кодирует белок, участвующий в транспорте ионов натрия через мембраны нейронов, отвечающих за болевые ощущения. Открытие дает возможность фармакологам разработать новые высокоэффективные анальгетики.
Чувство боли есть у всех высших животных, и это, безусловно, очень полезное чувство. Оно не только заставляет нас отдергивать руку от горячего, но и учит избегать опасных ситуаций, то есть играет важную роль в обучении, формировании рефлексов, привычек и осознанных способов поведения.
Система болевого восприятия достаточно сложна — в ней участвует множество рецепторов, нейронов и нейронных структур. Не случайно существует так много разных анальгетиков, действующих на разные участки этой системы. Трудно было ожидать, что найдется один-единственный ген, отключение которого может приводить к полной потере болевой чувствительности. Поэтому результат, полученный международной командой медиков и биологов из Великобритании, Пакистана, Иордании, Объединенных Арабских Эмиратов и Италии, без преувеличений можно назвать сенсационным.
Ученные исследовали три семьи с редчайшей наследственной аномалией — полной нечувствительностью к любым видам боли. При этом все остальные чувства у этих людей полностью сохранены, и никаких других неврологических нарушений не наблюдается. Все три семьи проживают в северном Пакистане и принадлежат к одному роду (клану) куреши (Qureshi). Всего в разные годы было исследовано 6 индивидуумов — детей и подростков (4, 6, 6, 10, 12 и 14 лет).
Эти дети совершенно не представляли, что такое боль. Один из них (14-летний, вскоре погибший в результате прыжка с крыши) зарабатывал себе на жизнь такими фокусами, как хождение по горячим углям и протыкание собственных рук кинжалом. У всех шестерых сильно повреждены губы и язык: они прокусывали их в раннем детстве, пока еще не могли понять, что это вредно. Двое вообще откусили себе третью часть языка. У них множество шрамов, порезов и ушибов; в ряде случаев они не замечали даже переломы, которые потом кое-как срастались и обнаруживались лишь постфактум. Они нормально отличают холодное от горячего, но не чувствуют боли от ожога; у них хорошее осязание, они прекрасно чувствуют, например, как в палец втыкается иголка, но не воспринимают ощущение как неприятное. Интеллектуальное развитие и здоровье этих детей в целом соответствует норме. Их родители, братья и сестры обладают нормальной болевой чувствительностью.
Чтобы выявить гены, мутации в которых ответственны за утрату болевой чувствительности, ученые воспользовались классическим методом — анализом генетических маркеров (подробнее о методе см. здесь). Оказалось, что во всех трех семьях причиной аномалии является мутация одного и того же гена — SCN9A, однако конкретная мутация в каждой семье своя. Мутации представляют собой замену (в двух случаях) или выпадение (в третьем случае) одного нуклеотида в кодирующей части гена.
Ген SCN9A кодирует белок Nav1.7. Этот белок локализуется в клеточной мембране и образует канал, пропускающий или не пропускающий через мембрану ионы натрия в зависимости от разности электрических потенциалов по обе стороны мембраны. Ионные каналы такого рода играют ключевую роль в формировании нервного импульса, однако функция именно этого конкретного натриевого канала в нервных клетках точно не известна. Зато известно, что данный ген особенно активно работает именно в тех нейронах периферической нервной системы, которые отвечают за болевое восприятие.
При помощи генно-инженерных экспериментов с культурами клеток ученые показали, что обнаруженные ими мутации приводят к полной потере функциональности гена SCN9A: считываемая с мутантного гена матричная РНК либо просто разрушается, либо становится основой для синтеза неработающего дефектного белка.
Таким образом, отключение одного-единственного гена является необходимым и достаточным условием полной утраты болевой чувствительности. Это открытие дает возможность фармакологам разработать новые сверхэффективные анальгетики и, возможно, полностью победить боль. Ведь подбор вещества-ингибитора, подавляющего активность какого-либо известного белка — это задача для современной фармакологии вполне решаемая, можно сказать, рутинная.
Авторы отмечают, что ранее уже была известна наследственная аномалия, связанная одновременно и с геном SCN9A, и с чувством боли — так называемая первичная эритромелалгия (primary erythermalgia). Но это аномалия противоположного свойства, при которой незначительные стимулы (тепло или небольшая физическая нагрузка) могут приводить к жестоким приступам боли. Эритромелалгия связана с другими мутациями гена SCN9A, которые меняют порог чувствительности белка Nav1.7 и приводят к сверхвозбудимости болевых нейронов.
Мутации, связанные с потерей функциональности Nav1.7, у людей ранее не были известны, зато изучались на мышах. Мыши с частичной потерей функции Nav1.7 имеют пониженную болевую чувствительность. Однако в случае полного выхода данного белка из строя (как это произошло у шести изученных пакистанских детей) мыши просто-напросто умирают вскоре после рождения. Видимо, у мышей этот белок выполняет какие-то важные дополнительные функции.